Uni Köln: Lungenkrebszellen reagieren verschieden auf Cystein-Entzug

Köln – Kleinzellige Lungenkrebszellen brauchen die Aminosäure Cystein zum Überleben, sterben ohne sie aber auf unterschiedliche Weise. Das hat ein Forschungsteam der Universität zu Köln herausgefunden, teilte die Universität zu Köln mit. Die Ergebnisse erschienen im Fachjournal Cell.

Je nach Zellzustand setzt nach dem Cystein-Entzug entweder Ferroptose oder Apoptose ein. Bei der Ferroptose lagern sich schädliche oxidierte Fette in den Zellmembranen ab. Apoptose ist dagegen ein kontrollierter, programmierter Zelltod. Die Forschenden fanden außerdem einen molekularen Mechanismus, der bestimmte Tumorzellen vor der Ferroptose schützt. Er könnte sich womöglich therapeutisch angreifen lassen.

Kleinzelliger Lungenkrebs ist besonders aggressiv. Er wird häufig erst spät erkannt und lässt sich schwer behandeln. Dazu kommt, dass die Tumorzellen ihren Zustand wechseln und dabei auch den Stoffwechsel umstellen können. So passen sie sich neuen Bedingungen an und entgehen unter Umständen einer Therapie.

So gingen die Forschenden vor

Das Team wollte klären, worin sich die Zellzustände des Tumors stoffwechselbezogen unterscheiden und wie diese Unterschiede die Reaktion auf metabolischen Stress prägen. Es verband mehrere Methoden. Die Transkriptomik erfasst alle mRNA-Moleküle und erlaubt Rückschlüsse auf die Aktivität einzelner Gene. Zusätzlich untersuchten die Forschenden sämtliche Stoffwechselprodukte der Zellen. Mit metabolischem Tracing verfolgten sie, welchen Weg bestimmte Nährstoffe durch den Stoffwechsel der Krebszellen nehmen. Die Arbeiten liefen in Zellkultur, in Tiermodellen und in patientenabgeleiteten Tumormodellen.

Professorin Dr. Silvia von Karstedt, Co-Leiterin der Studie, arbeitet in der Abteilung Translationale Genomik und im Center for Molecular Medicine Cologne (CMMC). Sie sagte: „Wird den Krebszellen Cystein entzogen, sterben alle Krebszellen.“ Der Zellzustand bestimme unter Leitung eines Steuerungsproteins, auf welche Art das geschehe. Entscheidend sei die Menge des Proteins ASCL1: „Zellen mit niedrigen Mengen des Zell-Zustand-Steuerungsproteins ASCL1 sterben durch Ferroptose.“

Zellen mit viel ASCL1 können die Ferroptose verhindern und sind widerstandsfähiger. ASCL1 aktiviert nach Angaben der Forschenden das Gen GCH1, das die Bildung von Antioxidantien fördert. Diese schützen die Zellen vor den oxidativen Schäden. Blockiert man zusätzlich zum Cystein auch diesen Schutz, wächst der Tumor in präklinischen Modellen deutlich langsamer.

Von Karstedt sieht in der Vielfalt der Tumorzellen auch eine gemeinsame Schwachstelle. Wenn man die Abhängigkeit von Cystein ausnutze und zugleich die verschiedenen Schutzmechanismen blockiere, könne das eine neue Strategie gegen das Überleben der Krebszellen sein. Die Studie ist präklinisch. Sie zeigt, wie eng Anpassungsfähigkeit, Stoffwechsel und Überleben unter Stress zusammenhängen. In weiteren Untersuchungen wollen die Forschenden die Schutzmechanismen genauer beschreiben und prüfen, wie sie sich gezielt therapeutisch beeinflussen lassen.

Kurz und knapp

• Ansprechpartnerin zur Studie: Silvia von Karstedt, Telefon +49 221 478 84348
• Pressekontakt der Universität: Jan Voelkel, Telefon +49 221 470 2356
• Die Studie ist unter der DOI 10.1016/j.cell.2026.09.045 zu finden.

Zum Hintergrund

Ferroptose und Apoptose sind zwei verschiedene Wege, auf denen eine Zelle zugrunde geht. Bei der Ferroptose handelt es sich laut einem älteren Magazinbeitrag um eine eisenabhängige Selbstzerstörung der Zelle. Anders als bei der Apoptose werde dabei nicht die DNA zerstückelt, erläuterte von Karstedt. Stattdessen destabilisiere eine Kettenreaktion die Zellmembran, bis die Zelle platzt. Eine veröffentlichte Doktorarbeit beschreibt Apoptose als Vorgang, bei dem die Zelle schrumpft, Proteine abgebaut werden und die DNA in Fragmente zerfällt.

Kleinzelliger Lungenkrebs gilt als besonders schwer behandelbar. Nach dem Magazinbeitrag entfallen von 60.000 Lungenkrebserkrankungen in Deutschland pro Jahr rund 10.000 auf diese Form. Wegen der frühen Neigung, neue Krebsherde zu bilden, ist die Prognose vergleichsweise schlecht. Die Chemotherapie funktioniert dort laut von Karstedt im ersten halben Jahr meist sehr gut, danach kommt es typischerweise zu Rückfällen, und der Tumor spricht nicht mehr auf die Medikamente an.

Auch eine frühere Studie der Arbeitsgruppe von Karstedt befasste sich mit dem Zelltod bei dieser Krebsart. Danach lässt sich eine von zwei Untergruppen der Tumorzellen über Ferroptose bekämpfen. Im zweiten Subtyp ließ sich der Zelltod dagegen über oxidativen Stress auf alternativem Weg herbeiführen.

Kommentar der Redaktion

Die Arbeit macht verständlich, warum ein einzelner Angriffspunkt bei diesem Tumor oft nicht reicht: Die Zellen weichen aus. Der Ansatz, Cystein-Abhängigkeit und Schutzmechanismen gemeinsam zu treffen, klingt plausibel. Bislang ist das aber nur in Modellen gezeigt. Für Patientinnen und Patienten ist offen, ob und wann daraus eine Behandlung wird. Die Mitteilung sagt dazu nichts.